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La mayoria de las enfermedades tumorales pueden ser prevenidas y gran parte ellas podrán ser curadas también
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Estudios No Clinicos

Celladam es un invento de Adam Kovács

Celladam ha sido desarrollado para proporcionar una actividad antitumoral sin poseer toxicidad . En los estudios en animales, Celladam inhibió el crecimiento de las líneas experimentales tumorales y de los procesos de metástasis. Tiene un espectro amplio de efectos farmcológicos como inmunomodulación y acciones analgésicas y de plaqueta.
Estos efectos están en relación con la capacidad de Celladam de inhibir la actividad de la proteina quinasa-C y la transportación del calmodulin-dependiente Ca2+ y la habilidad de influir fosforilación de la membrana de las proteínas y lípidos.
Además Celladam tiene una acción significante purificadora.
Celladam actúa como un “modificador de reacciones biológicas”

1. INTRODDUCIÓN

Celladam es un invento de Adam Kovács

Celladam ha sido desarrollado para proporcionar una actividad antitumoral sin poseer toxicidad . En los estudios en animales, Celladam inhibió el crecimiento de las líneas experimentales tumorales y de los procesos de metástasis. Tiene un espectro amplio de efectos farmcológicos como inmunomodulación y acciones analgésicas y de plaqueta.
Estos efectos están en relación con la capacidad de Celladam de inhibir la actividad de la proteina quinasa-C y la transportación del calmodulin-dependiente Ca2+ y la habilidad de influir fosforilación de la membrana de las proteínas y lípidos.
Además Celladam tiene una acción significante purificadora.
Celladam actúa como un “modificador de reacciones biológicas”

2. INFORMACIÓN DE LA QUÍMICA DE MEDICAMENTO

2.1 NOMBRES
Nombres Internos: BPh 100, BF 100, CDM, MAP-1987
Nombre propietario: Celladam

2.2 FORMULA MOLECULAR
…(no publicado)…

2.3 MASA RELATIVA MOLECULAR
…(no publicado)… (Masa molecular general de complejo, determinado por osmometría)

2.4 ESTRUCTURA QUÍMICA
La estructura general de Celladam es …(no publicado)…

2.5 CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS FÍSICAS
Apariencia: Esencia viscosa marrón-amarilla con olor característico.
Solubilidad: no se disuelve en agua y forma una emulsión opalescente.
PH: En agua (10mg/100ml) 9.5

3. ESTUDIOS DE CELLADAM FARMALCOLÓGICOS Y NO CLÍNICOS

3.1 ESTUDIOS DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE CELLADAM RELEVANTES AL USO TERAPÉUTICO PROPUESTO

3.1.1 ACTIVIDAD ANTI - TUMORAL

La efficiencia anti-tumoral de Celladam ha sido evaluada en modelos de tumores in vitro y in vivo.

3.1.1.1 Los resultados principales son los siguientes: El dosis terapéutico de Celladam aumenta la reacción inmunológica contra los tumores en el sujeto.
El contacto directo entre Celladam y las células tumorales s-180 del ratón inhiben el crecimiento de cultivos en tejidos.

22-23 días más tarde el cultivo celular mostró una reacción de color más fuerte alargando las manchas coloradas y fijando la reducción de los anticuerpos.
Hemos observado una amplia infiltración de linfocitos.
Celladam aumentó la reacción inmunológica del sujeto a línea celular de S-180.

3.1.1.2 En el embrión de un gallina, Celladam en un dosis de 165-210 µg/kg desempeña un buen efecto contra el Virus Sarcoma Rous tipo-B.
La dosis de Celladam de 30-60 µg/kg reduce significadamente la cantidad de virulencias.
. Celladam en si no tiene ningún efecto especial sobre el virus pero evita el daño que causa este sobre el tejido.

3.1.1.3 El efecto de Celladam sobre una formación metastático.
Inyectando i.v. en un dosis de Celladam de 100 µg/kg cada dos días en un temporada de 5-10 días, reduce significadamente la metástasis tumoral Lewis Lung en el bazo e hígado del ratón número CB57B1.
Pero el tratamiento no ha reducido el tiempo de supervivencia del tumor metastático. Inyectando Celladam in vivo en un dosis de 100 µg/kg ha reducido la cantidad de metástasis también usando las células LTT y LLT-HH.
Sin embargo el tiempo de supervivencia fue insignificante.

3.1.1.4 CDM en un dosis de 80 µg/kg-1 redujo el crecimiento de la andenocarcinoma TA3/Ha y de los melanomas malignos B16W y B16/F10 , y el mieloma Sp/2 y el andenocarcinoma E3 y aumentó la supervivencia de los animales experimentales. Celladam ha reducido el crecimiento del tumor Renca y del melanoma B16/F1 pero su efecto fue moderado.
El crecimiento del tumor Balb/cSt., de la fibrosarcoma A/Ph MCS1, de la adenocarcinoma tipo 410.4 y del linfoma maligno L1210 , no ha sido significativamente afectado por el tratamiento Celladam.

3.1.1.5 Efecto concomitante sobre el tumor Ehrlich.
Celladam en un dosis de 100 ug/kg s.c. redujo significadamente el desarrollo del segundo tumor cuando su transplante sucedió entre 4 y 10 días. Hemos observado el mismo efecto usando el tratamiento Celladam dado en el quinto y octavo día después de la transplante del tumor.
Después de esto el tratamiento Celladam no tuvo efecto.

3.1.1.6 Celladam ha reducido la vitalidad le las células Ehrlich y aceleró las destrucción celular del tumor por procesos apoptóticos (5-10 ug/Kg-1) y necróticos (20-50 ug/kg -1). Celladam en un dosis de 40 ug/kg-1 aumentó un 30-50% la supervivencia del sujeto el cual tuvo el tumor Ehrlich en el estado temprano de la génesis del tumoral.

3.1.1.7 Efecto de Celladam sobre la producción del virus de leukemia por el fibroblasto.
Celladam inhibió el efecto de producción del tumor del virus aviar mielomatótico the MC-29 en un embrión aviar fibroblasto (QL células transformadas).
La inhibición duró por 6 días.

3.1.1.8 Efecto de Celladam y Egiferon sobre la inhibición de la multiplicación del virus RSV-B.
El efecto de Celladam que inhibe el Virus, se puede observar cuando una dosis de 20-40 ug/kg de Celladam es dado, 1-3 horas después de la infección de virus.
El tratamiento combinado de Celladam y Egiferon tuvo un resultado efectivo en la reducción de la cantidad de virulencia (10% menos en comparición con el virus controlado).
El tratamiento Celladam ha reducido el índice tumoral en todos los casos pero los resultados no han sidos significantes.

3.1.1.9 (1 ampolla de Celladam BV-100) administrada i.V. por 2-3 días aumentó la eficacia terapéutica en las ratas , que sufrian de enfermedades respiratorias causadas por infecciónes virales.
La inyección Celladam ha reducido el tiempo de recuperación y ha moderado las pérdidas.

3.1.1.10 Efectividad de Celladam usando Winn Assay.
El bazo y las células peritoneales exudadas junto a las células del tumor Ehrlich cuales fueron incubadas RPMI en 37o C en CO2 conteniendo termo del ratón CFLP fueron transplantadas al sujeto.
Celladam dado en un dosis de 50ug/kg peritonealmente ha reducido significadamente el efecto de crecimiento tumoral sobre las células de bazo. Al mismo tiempo Celladam no pudo reducir la influencia tumoral de los macrófagos.

3.1.1.11 Celladam en una dosis de 50mg/kg i.p. ha reducido la formación espontánea de tumor en el ratón.
Pero Celladam no pudo influir el aumento de carcinoma SP-2 después de la segunda transformación.

3.1.2 EFECTOS SOBRE EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Para analizar la conexión entre la actividad antitumoral e inmunológica de Celladam hemos hecho diferentes experimentos. Los resultados más significativos fueron los siguientes:

3.1.2.1 Celladam, sobre las concentraciones 3umol/l inhibió la replicación de las células inducidas por mitogenes sobre las líneas dependientes (CTLL) que proviene de los roedores. Este efecto no ha sido observado en caso de las células humanas mononucleares obtenidas de individuos sanos. El efecto inhibidor es manifestado en la fase dependiente IL-2 de proliferación del linfocito.
Pero en la concentración no inhibidora Celladam reduce la inducción de mitogenes.

3.1.2.2 La Glyco- y lipoproteína y nivel de IgG se reduce en la plasma de sangre de los ascitis del tumor Ehrlich del ratón.
dado en un dosis de 100 ug/kg durante 6 días después de la transplantación normaliza el nivel de estas proteínas.

3.1.2.3 Celladam dado una vez en un doisis de 0.02-0.1 ug/kg aumentó significadamente la formación the linfocitos humanos y células de bazo de ratón inducidas por mitogenes (PHA, CON- A)
Este efecto mitogeno es expresado bajo condiciones de in vivo.
Suponemos que Celladam influye el sistema complementario, porque sobre una dosis de 5 ug/kg de Celladam, la actividad complementaria se reduce significadamente.

3.1.2.4 Celladam no tiene efecto inhibitorio sobre la replicación del virus LCM y no influye el desarrollo de la infección del virus.
Celladam dado en un dosis de (0.4-40 ug/kg) no tuvo influencia sobre la reacción celular inmunológica. Celladam en un dosis más bajo de (0.4 ug/kg) tuvo un efecto inmuno represivo, mientras en un dosis más alto de (25 ug/kg) tuvo un efecto inmunoestimulante en un ratón mamantón
Este efecto no fue demostrado en un ratón adulto. En un ratón adulto hemos detectado un efecto suave de inmunorepresión (el índice de muerte del ratón LCM bajo solo un 13%) Celladam dado en un dosis de 25 ug/kg tuvo un efecto inmunoestimulante que es muy parecido al inmunoestimulante natural LPS y PHA, cual disminuyó el índice de muerte del LCM un 19%.

3.1.2.5 Celladam administrado en un dosis de 1 mg/kg tiene un efecto potencial sobre el potencial inhibitorio sobre leucemia P -388 de la cisplatina citostática.

3.1.2.6 Celladam dado en un dosis de (1 mg/kg) aumenta el efecto citotóxico de adriamicina y cisplatina (la eficacia es 1.38-veces más y 1.15-1.5-veces más, respectivamente) sobre el melanoma B-16 y las líneas celulares de leucemia P-388, si el tratamiento Celladam ocurren 24 horas después del tratamiento citostático.
En caso del melanoma B-16, la supervivencia de los animales aumentó significadamente.

3.1.2.7 Celladam dado in vivo (1 mg/kg /día durante 3 días) no puede aumentar el efecto de inhibición tumoral sobre la leucemia P-388 de la cisplatina.
Según los estudios comparativos de cuatro diferentes cultivos celulares, Celladam dado en un dosis de 1mg/kg inhibió la replicación del melanoma humano HT-168 más significadamente que en casos de leucemia P-388 y de las líneas celulares MCF-7 y HT-58. Celladam con su carácter aditivo alienta el efecto inhibitorio de la adriamicina y cisplatina sobre la replicación celular de las células del melanoma HT-168 in vitro. Celladam ha reducido el crecimiento melanomal de xenoimplantes HT-168, pero no ha aumentado la supervivencia del ratón con el tumor.
Celladam aumentó la incorporación radioactiva de timidinas en la DNA de las células MCF-7, pero la incorporación fue inhibida en las líneas celulares HT-58.


EL POSIBLE MECHANISMO DE LA ACCIÓN ANTI-TUMORAL DE CELLADAM:

Fue observado que Celladam reduce el ácido siálico que contiene la superficie de la célula y deja que las células tumorales sean reconocidas por las otras células del sujeto. Celladam aumenta la expresión antigénica y al mismo tiempo tiene un efecto antioxidante y antagonsitico de calmodulin.

Celladam inhibe la agregación de plaquetas y así evita la formación embolar de las células tumorales en la circulación de sangre. Supuestamente es esta la razón de la inhibición de la metástasis tumoral hematogénica.

Además Celladam cambia el citoesqueleto que también inhibe la metástasis del tumor. Celladam reduce el nivel de Ca2+ dentro de las células ( inhibiendo el segundo sistema mensajero de fosfolípidos linositoles y antagonismo calmidulino) e inhibe la actividad cinasa de proteínas que produce efecto inhibitorio sobre le multiplicación celular.

Celladam reduce la banda que cubre los factores de crecimiento en la membrana celular. Se supone que esta substancia es un modificador de reacciones bioquímicas.
Parece que las funciones celulares básicas son influidas por Celladam tras los mecanismos mencionados en los párrafos anteriores.

3.2 ESTUDIOS SOBRE LA ACTIVIDAD BILÓGICA DE CELLADAM:
FARMALCOLÓGICA SECUNDARIA

En tests in vivo y in vitro, hemos estudiado una amplia escala de posibles actividades farmacológicas de Celladam en el centro del motor de nervios del sistema autonomo y somático, igual como en el sistema cardiovascular, gastrointestinal y urogenital. Además las acciones posibles analgésicas, pirogénicas, y atimicrobriales también han sido investigadas.

Accion sobe el sistema de nervios central
Efecto sobre actividad locomotora:
Celladam en un dosis de 0.5-1 mg/kg i.p. reduce la actividad locomotora de un ratón.

Potencia de la acción narcótica del tiopentato:
Celladam en un dosis de 0.5 y 1 mg/kg i.p. no influyó el periodo de incubación inducida por un dosis de 45 mg/kg i.p.de sodio tiobarbital en un ratón.

Test Rota-rod:
Celladam (0.5-1 mg/kg i.p.) no ha dañado la coordinación muscular del ratón.

Actividad Anticonvulsiva:
Celladam (0.25-0.5-1 mg/kg i.p.) no tuvo actividad anticonvulsiva sobre convulsiones clónicas y tónicas inducidas pentilenotetrazolmente en el ratón.

Test plato caliente:
Celladam (1.0, 2.0, 4.0, 8.0 mg/kg s.c.) en un ratón ejerce una acción analgésica dependiente de la dosis usada en el test de plato caliente.
Esta actividad analgésica se puede invertir por un dosis de naloxona de 2 mg/kg i.p.

Acción pirogénica:
Las acciones pirogénicas posibles de Celladam han sido investigadas en conejos.
No hemos observado acciones pirogénicas

Acción sobre el sistema cardiovascular
Efectos hemodinámicas sobre gatos anestesiados:
En gatos anestesiados con cloralosa, uretano, o cloralosa+uretano, Celladam (0.15-1.85 mg/kg i.v.) no influyó la presión de sangre, pero ejerció una bradicardia moderada.
Es notable que algunos gatos anestesiados (2 de 22) murieron después de una dosis mayor de Celladam (0.85 and 1.85 mg/kg i.v.) en parálisis respiratorio, que puede ser debido a la acción inhibitoria de transmisión neuromuscular de Celladam.

Reacciones cardiovasculares a la oclusión bilateral carótida:
En gatos anestesiados con cloralosa Celladam (0.35, 1.85 mg/kg i.v.) reduce la reacción refleja de la presión de sangre inducida por oclusión carótida bilateral.

Reacción cardiovascular a estimulación de nervio ciático:
En gatos anestesiados con uretano, Celladam (0.35, 0.85 mg/kg i.v.) no influyó la reducción de presión de sangre inducida por estimulación eléctrica de los nervios ciáticos de los gatos.

Efecto sobre vasos aislados:
Celladam (1 nmol/1-100 umol/l) no ejerció ninguna acción sobre el tono de las arterias aisladas mesentéricas de un conejo, contraídas con noradrenalina o con cloruro de potasio.

Efecto sobre la contractilidad miocardial:
En músculos papilares aislados y estimulados eléctricamente, Celladam (10 nmol/1-10 umol/l) no influyó actividades mecánicas y no tuvo acción sobre el efecto inotrópico positivo de las noradrenalinas.

Acción sobre el sistema autonómico del sistema de nervios
Actividad parasimpático: En tiras longitudinales del íleon de cobayos Celladam inhibió las contracciones inducidas por estimulaciones eléctricas (EC50: 1.74 ± 0.25 umol/l) y acetilcolina exógena.

Acción sobre el sistema gastrointestinal

Movilidad Gastrointestinal:
Celladam en un dosis de 0.5 y 1 mg/kg (i.v.) no modificó el transporte del carbón gastrointestinal en el ratón.

Acción sobre el sistema respiratorio

Músculo blando traqueal:
Celladam (1 nmol/l – 100 umol/l) no ejerció ningún efecto sobre la actividad mecánica del músculo blando traqueal y en una concentración de 100 umol/l no modificó las contracciones inducidas por acetilcolina e histamina.

Acción del sistema urogenital

Diuresis: Celladam (0.5 and 1.0 mg/kg i.v.) no tuvo acción diurética sobre ratas y no ejerció ningún efecto sobre la excreción de potasio o sodio.

Otros efectos

Agregación de plaqueta: Celladam en concentraciones de 5 a 100 umol/l redujo significadamente el índice y el máximo de la agregación de plaquetas inducidas por protrombina, ADP y colágeno.

Acción Antimal Tahoma:
Celladam en un dosis de 4 ug/kg evitó la hemólisis del los eritrocitos infectados con Plasmodium berghei pero no lo evitó en los casos de los eritrocitos infectados con Plasmodium vinckei.
Celladam en si no modifica ni el tiempo de supervivencia del ratón infectado ni el índice parasitaemia. La Cloroquina dada en si aumentó la superviencia del ratón infectado con P.berghei bajo condiciones experimentales standardizadas pero más tarde el animal murió con un índice bajo de parasitaemia.

La Chloroquina dada junto a Celladam cura definitivamente los animales infectados con P.bergheis.
Esta actividad es especial y única y no se puede usar en casos de infecciones P.vinckei (Foldes y Matyi, 1994).

CONCLUSION: Según los estudios de farmacología de seguridad podemos concluir que Celladam tiene una amplia escala de actividades de farmacología.
Hemos revelado que esta substancia reduce la actividad locomotora en el ratón y tiene una acción analgésica remarcable.
Esta última acción puede ser invertida por naloxona, una droga especial opioide antagonista, y así este rol posible de péptidos de opioide endógenos no puede ser excluido en este efecto
Celladam puede influir el sistema cardiovascular, causa bradicardia, y aumenta los reflejos cardiovasculares en la oclusión carótida bilateral y en la estimulación de nervios ciáticos, pero in vitro no modifica la actividad funcional de miocardio aislado y de los vasos precontratados.
La acción inhibitoria de Celladam sobre la transmisión neuromuscular y la neurotransmisión parasimpática, es notable en aspectos terapéuticos y tóxicos también.
Además, Celladam ha logrado ejercer un acción antiplaqueta significante.
Concientes con los efectos antimicrobiales, la acción potencial de Celladam sobre el efecto de antimal Tahoma de la cloroquina da esperanza en la quimioterapia de esta endémica enfermedad de infecciones.


3.3 ESTUDIOS NO CLINICÓS DE CELLADAM DE FARMACOCINÉTICA

Los estudios farmacocinéticos como la absorbición, distribución y eliminación han sido logrados en ratones, conejos, y perros usando Celladam 125I y 123I.
Las rutas de administración fueron las siguientes: intravenosa, intramuscular, sublingual y buccal.

Celladam dado en las ratas por intravena se excretó rápido por el hígado.
Fue descubierto que 10 minutos después de la aplicación de Celladam un 30% de su actividad fue medida en los intestinos. El periodo de semidesintegración de la excreción de Celladam duró 38.0 ± 12.5 minutos. El periodo de semidesintegración de la eliminación renal y fecal fueron 0.76 ± 0.25 z 0.44 ± 0.01 días, respectivamente.
El periodo de semidesintegración de la eliminación entera fue 0.46 ± 0.28 día.

En ratas, los datos de eliminación y distribución de Celladam dado vía intravenosa son los mismos que los datos de Celladam dado vía intramuscular.
La differencia más grande fue que después del dosis intramuscular la mayoría de los componentes se excreten en el riñón. El periodo de semidesintegración de la eliminación renal y fecal fueron 0.82 ± 0.35 y 1.10 ± 0.04 días, respectivamente. El periodo de semidesintegración de la eliminación entera fue 0.71 ± 0.11 día.

En experimentos sobre conejos, donde Celladam fue dado vía sublingual y bucal el índice de absorción fue 2.04% y 1.17% del total dosis/h, respectivamente.
Hemos estimado diferencias similares en los índices de eliminación de sangre similar (valor T para aplicación sublingual: 2.2 ± 0.22 h; vía buccal: 11.1 ± 1.95 h).
Celladam mostró absorción sublingual satisfactoria en los experimentos de perros también.
Usando cintilación en caso de los conejos y perros, hemos observado que los componentes excretaron una mucosa gástrica. El mecanismo más significante de eliminación fue el de excreción renal.

El orden de rango de la actividad de distribución subcelular del Celladam 125I el miocardio de ratas fue el siguiente > fracciones nucleares y de membrana > fracción mitocondrial> fracción microsomal, mientras que en el hígado fue descrita un orden de rango fracción nuclear y de membrana> citosol > fracción mitocondrial > fracción microsomal.

4 ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS

La toxicidad de Celladam fue sido investigado extensivamente en estudios de un dosis sinple intravenosa, oral e intraperitoneal sobre ratones y ratas, estudios orales y intravenosas sobre conejos, igual como en experimentos pilotos sobre perros
(i.v. toxicidad).
También hemos llevado al cabo experimentos de toxicidad en dosis múltiples por vía intravenosa sobre ratas (14 días), sobre conejos (14 días y 42 días con un periodo de recuperación de 28 días) y sobre perros Beagle (14 días y 3 meses con recuperación de a 1 mes).
Cinco estudios de mutagenicidad fueron conducidos por: dos experimentos in vitro
(Test de Ames como experimento bacterial y test de intercambio de cromátidas hermanas como un experimento de mamíferos sobre cultivos de linfocitos humanos) y dos experimentos in vivo (test micronuclear sobre rata y experimento mediado en el sujeto usando una variedad de typhimurium de Salmonella en el ratón).

4.1 TOXICIDAD DE DOSIS SIMPLE

Tabla 1. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS DE DOSIS SIMPLE DE CELLADAM

DOCUMENTO

ESPECIES (VARIEDAD)

RUTA DE ADMINISTRACIÓN

RANGO DE DOSIS

(mg/kg)

ESTIMACIÓN

LD50 (mg/kg)

Reporte#
CDM85111M

Ratón
(CFLP)

i.v.

9-15

M:11.3
F:12.2

 

 

OBSERVACIÓN: Hipernea, disminución de actividad de motor, convulsiones tónicas, cianosis, disnea.

 

 

Reporte#
CDM85111M

Ratón
(CFL)

i.p.

30-75

M: 42.6
F: 40.9

 

 

OBSERVACIÓN: Disnea, disminución de actividad de motor, convulsiones tónicas

 

 

Reporte#
CDM85111M

Ratón
(CFLP)

p.o.

1000-8000

M: 5693
F: 7168

 

 

OBSERVACIÓN:
actividad de motor reducida, diarrea fuerte, letargia.

 

 

 

 

ESPECIES
(VARIEDAD)

RUTA DE ADMINISTRACIÓN

RANGO DE DOSIS
(mg/kg)

ESTIMACIÓN
LD50 (mg/kg)

Reporte#
CDM85111RT

Rata
(Sprague-Dawley)

i.v.

10-20

M:15.0
F:15.3

 

 

OBSERVACION: disminución de actividad de motor, ataxia, temblores, convulsiones tónicas, disnea, cianosis, edema cerebral, congestión pulmonaria, somnolencia.

 

 

Reporte#
CDM85111RT

Rata
(Sprague-Dawley)

i.p.

20-70

M: 42.6
F: 40.9

 

 

OBSERVACIÓN: convulsiones tónicas, temblores, disminución de actividad motor, cianosis, congestión pulmonaria, somnolencia, edema cerebral.

 

 

Reporte#
CDM85111RT

Rata
(Sprague-Dawley)

p.o.

2000-5000

M: 4617
F: 4560

 

 

OBSERVACIÓN: disminución de actividad de motor, diarrea fuerte, letargia, anorexia, hiperemia mesentérica intestinal

 

 

Reporte#
CDM85111RB

Conejo
(Nueva Zelandia)

i.v.

10-17

M: 11.5
F: 12.3

 

 

OBSERVACIÓN: Hipernea, miosis, convulsiones tónicas, disminución de actividad de motor, disnea, cianosis, congestión pulmonaria, inflamación y edema en el lugar de la inyección

 

 

Reporte#
CDM85111RB

Conejo
(Nueva Zelandia)

p.o.

1000-4000

M: 1683
F: 1834

 

 

OBSERVACIÓN: diarrea fuerte, letargia, disminución de actividad de motor, anorexia, hiperemia intestinal y mesentérica.

 

 

 

Reporte#
CDM85111D

Perro
(cruzado)

i.v.

1-30

no estimado
(approx. En un rango de dosis entre 20 y 30 333030mg/kg)

 

 

OBSERVACIÓN: Salivación, convulsiones tónicas, micción y defecación, disminución de actividad de motor, disnea, temblores, congestión pulmonaria , cesación de ventilación pulmonaria.

 

 

4.2 TOXICIDAD DE DOSIS REPETIDA

Tabla 2. ESTUDIOS  TOXICOLÓGICOS CON DOSIS REPETIDAS DE CELLADAM

DOCUMENTO

ESPECIES (STRAIN)

RUTA DE ADMINISTRACIÓN

 

DOSIS mg/kg/día

 

DURACIÓN

Reporte#
CDM8612

Rata
(Sprague-Dawley)

i.p.

 

2.5,
5.0,
10.0

 

14 días

 

 

DESCUBRIMIENTOS MAYORES: En relación con el tratamiento, no notamos ninguna señal clínica en ratas tratadas con un dosis de Celladam de 2.5 y 5.0 mg/kg/día.

.En un dosis de 10mg/kg/día observamos convulsiones e irritabilidad. No han muerto animales durante los 14 días de tratamiento. Entre los grupos de dosis altas, notamos un disminución en el peso en la alimentación. Encontramos un aumento de leucocitos dependiente de la dosis (en dosis de 10.0mg/kg/día en los dos sexos) y notamos un disminución en hematocrito en un dosis de 5 (macho) and 10 mg/kg/día (los dos sexos). Aparte de una reducción en SGPT y un disminución suave de todas las proteínas, los cambios de los parámetros químicos y clínicos no fueron considerados de significancia toxicológica. Hemos notado un crecimiento suave en la masa relativa del hígado y el bazo. Hemos observado un peritonitis estéril en el grupo de los animales cuales recibieron una dosis más alta. Esto puede ser debido a la ruta de administración peritoneal de la substancia.

 

 

 

 

Report#
CDM8615

Rabbit
(New Zealand)

i.v.

 

1.5,
3.0,
6.0

 

14 days

 

 

DESCUBRIMIENTOS MAYORES: Hubo un disminución mínima de hemoglobina en las hembras. Linfocitosis. disminución en SGOT y SGPT. No hubieron alteraciones morfológicas, excepto los cambios edematorios en el lugar de inyección y el suave crecimiento de las masas relativas de los bazos de los conejos hembras. No han muerto animales durante el periodo de 14 días.

 

 

 

 

Reporte#
CDM8716

Perro
cruzado

i.v

 

0.5,
1.0

 

14 días

 

 

DESCUBRIMIENTOS MAYORES

: Síntomas transitorios clínicas: exceso de salivación, temblor, micción involuntaria y defecación, suaves convulsiones tónicas, disnea (recuperación dentro de 30 minutos en un dosis de 0.5mg/kg de Celladam). disminución suave en hematocrito y en el nivel de hemoglobina en la sangre. Crecimiento en la cantidad de glóbulos blancos (linfocitos predominantes). No hemos encontrado otros cambios patológicos relacionados con el tratamiento Celladam en morfología y los parámetros de química sanguina.

 

 

 

 

Reporte#
CDM8615

Conejo Nueva Zelandia

i.v.

 

1.0,
2.0,
4.0

 

42 días (+28 días de recuperación)

 

 

DESCUBRIMIENTOS MAYORES:

No hubieron muertes o señales clínicas relacionadas con el tratamiento.

No se pudieron detectar efectos sobre química clínica, o efectos hematológicos, o efectos sobre parámetros de análisis de orina excepto el disminución transitorio de hematocrito (en el grupo de dosis alto) y el leucocitosis (linfocito predominante), igual como el suave disminución en SGOT y SGPT. Hemos observado un crecimiento de peso del los bazos en todos los grupos. En dos conejos hemos encontrado (una hembra del grupo de 1mg/kg/día y otra hembra del grupo de 4 mg/kg/día) degeneración hidróptica de páncreas (la relación entre el tratamiento Celladam y estos descubrimientos patológicos todavía no han sido determinados).

En el lugar de las inyecciones hubieron alteraciones inflamatorias en un 20% de los animales. Otros estudios histológicos macroscópicos de los órganos no revelaron cambios en relación con el tratamiento.

 

 

 

 

Reporte#
CDM8717

Perro
(Beagle)

i.v.

0.2, 0.4, 0.8

 

3 meses (+ 1 mes de recuperación)

 

 

DESCUBRIMIENTOS MAYORES:

Hemos observado un crecimiento dependiente de dosis en salivación, tiemblo, movimientos descoordinados, contracciones tónicas en todos los grupos de tratamiento. Observamos defecación involuntaria, micción y disnea in en el grupo de dosis más alto. No hubo muerte relacionada con el tratamiento o efecto sobre ECG, índices de corazón y respiración, examinaciones oftalmológicas, de química clínica , de análisis orinal temperatura corporal. Excepto el disminución reversible de la cantidad de plaquetas. Excepto el disminución reversible en la cantidad de plaquetas y no hemos notado efectos relacionado con los compuestos en hermatología, en cualquier de los grupos de tratamiento. Las examinaciónes macroscópicas y histológicas no revelaron alteraciones relacionadas con la substancia. No observamos ni en los grupos tratados ni en los grupos no tratados señas clínicas durante 1 mes de recuperación.

 

 

 

 

Comentario: Todos los experimentos de toxicología fueron conducidos usando disoluciones de Celladam . Los animales bajo control fueron todos tratados con suero fisiológico

4.3 GENOTOXICIDAD

4.3.1 Estudios de mutagenicidad, in vitro

Tipo de estudio
Sistema de Test
Concentraciones de Celladam
Comentarios
Test Ames
Salmonella
Variedades de typhimurium
 TA1535, TA1538, TA97, TA98, TA100
Sin activación metabólica: 0.02, 0.04, 0.02, 0.4, 0.2, 0.4, 2.0 mg/plato
Con activación metabólica : 0.02, 0.04, 0.2. 0.4, 2.0 mg/plato
No hubo respuesta mutagénica.
Cambio de Cromátidas hermanas
Cultura de linfocitos humanos
0.036, 0.36, 3.6 ug/ml
No hubo inducción de daño del ADN.

4.3.2 Estudios de Mutagenicidad, in vivo

Tipo de estudio
Especies (variedad)
Nivel de Dosis y ruta de administración
Comentarios
Test
Micronuclear
Rata (CFY)
0.1, 0.2, 0.4 mg/kg i.p.
No hubo crecimiento significante de micronucleicos en las médulas eritrosinas policromáticas del hueso.
Host Medicated Assay
Salmonella typhimurium strains T100, T98
ratón (CLFP)
0.025, 0.25m 2.5 mg/kg i.v.
No hubo respuesta mutagénica.

5 REFERENCIAS

Química
 
Celladam, Budapest, 1989
 (En Húngaro)
 
 
Farmacología General
 
Reporte#CDM8621
Estudios Generales Farmacológicos de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM8722
Examenes adicionales de los Estudios Generales Farmacológicos (En Húngaro)
Reporte#CDM8800
Estudios sobre el posible mecanismo de acción de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM8801
Estudios sobre los efectos posibles de Antimal Tahoma de Celladam (En Húngaro)
Foldes, J., Matyi, A.:
El efecto inmuno modular de la nuevas poliaminas (El MAP-1987) administradas con cloroquina en un ratón infectado con plasmodia. Acta Microbiol. Immunol. Hung. 41:73-82, 1994
Farmacocinéticas
 
Reporte#CDM8936
Estudios sobre la absorción, distribución y eliminación de inyecciones CDM 125I y 123I por varias rutas de administración. (En Húngaro)
Actividad antitumoral e inmuno modular
 
Reporte#CDM8555
Celladam (CDM) – Reporte sobre efectos Inmunológicos en estudios In Vitro y In Vivo.
Reporte#CDN8654
Estudios sobre Acciones Inmuno-modulares de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM8753
Modulación de proteínas de Plasma por el tratamiento Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM8751
Estudios Inmuno-farmacológicos de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM8756
Estudio In Vivo de la actividad Inmuno-moduladora de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM89514
 Investigación Biológica de la Substancia BPh-100 (En Húngaro)
Reporte#CDM90513
Estudios de Tratamientos Concomitantes de cisplatina BPh-100 y leucemia de ascitis P-388 (En Húngaro)
Reporte#CDN90516
Actividad Antitumoral de Bph-100 y de combinaciones de cisplatina (En Húngaro)
Reporte#CDM8844
Efecto de BF-100 sobre la formación de tumores espontáneo (En Húngaro)
Reporte#CDM894171
Efecto de Celladam y de Egiferon sobre la Inhibición de la multiplicación del virus RSV- B en embrión de pollo CAM (En Húngaro)
Reporte#CDM8847
Examinación de la Actividad Antitumoral de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM8749
Estudios de Inmuno-histoquímicos y In Vitro Comparativas de tumores de murinos S180 tratados y no tratados con Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM84412
Influencia de Celladam sobre las células fibroblásticas que producen el virus de Leucemia In Vitro (En Húngaro)
Reporte#CDM8845
Efecto de BPh-100 sobre la formación de Metástasis (En Húngaro)
Reporte#CDM88410
Acción de CDM sobre la inmunidad Concomitante del Tumor Ehrlich (En Húngaro)
Reporte#CDM8741
Estudio sobre el Efecto de CDM por el Ensayo Winn (En Húngaro)
Reporte#CDM8748
Resumen de las acciones de mecanismos antitumorales posibles de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM88410
Acción de CDM sobre la Inmunidad Concomitante el Tumor Ehrlich (En Húngaro)
Reporte#CDM8741
Estudio sobre el efecto de CDM por el Ensayo Winn (En Húngaro)
Reporte#CDM8748
Resumen de las acciones de mecanismos antitumorales posibles de Celladam (En Húngaro)
Reporte#CDM2001.10.KLTE
Investigación del efecto antitumoral de Celladam In Vitro. (En Húngaro)
Reporte#CDM88003
Efecto ayudante de CDM in casos de enfermedades de infecciones respiratorias causadas por virus (En Húngaro)
Reporte#CDM2001.DOTE
Efectos de CDM sobre diferentes líneas de Tumor experimentales (En Húngaro)
Estudios Toxicológicos
 
Reporte#CDM85111M
Estudios toxicológicos Agudos sobre Ratones (En Húngaro)
Reporte#CDM85111RT
Estudios toxicológicos Agudos sobre Ratas (En Húngaro)
Reporte#CDM85111RB
Estudios toxicológicos Agudos sobre Conejos (En Húngaro)
Reporte#CDM111D
Estudios toxicológicos Agudos Pilotos sobre Perros cruzados (En Húngaro)
Reporte#CDM8612
Estudio de 14 días de Celladam sobre el Rango adecuado de Dosis Intraperitoneal sobre Ratas. (En Húngaro)
Reporte#CDM8614
Estudio de 14 días de Celladam sobre el Rango adecuado de Dosis Intravenoso sobre Conejos (En Húngaro)
Reporte#CDM8616
Estudio de 14 días de Celladam sobre el Rango adecuado de Dosis Intravenosa sobre Perros cruzados (En Húngaro)
Report#CDM8615
Estudio de 42 días de Toxicidad subaguda intravenosa de Celladam sobre Conejos con un fase de recuperación de 28 días (En Húngaro)
Report#CDM8717
Estudio de Toxicidad subaguda intravenosa de Celladam sobre Perros Beagle (En Húngaro)
Report#CDM87194
Estudio de Mutagenicidad de Celladam por Test Ames In vitro (En Húngaro)
Report#CDM87192
Evaluación Posible de Acción de Celladam inducida por el cambio de cromátidas hermanas que dañan el ADN (En Húngaro)
Report#CDM87195
Estudio sobre la Aberración Posible sobre Cromosomas incluyendo el efecto de Celladam por el test micro-nuclear (En Húngaro)
Report#CDM87193
 Estudios de Mutagenicidad de Celladam por el ensayo mediado en el sujeto In Vivo. (En Húngaro)

01 Nov 2002.

(Dr. Jósef Serfozo)
Director de Investigación
Celladam Corporation
(Ádám Kovács)
Presidente
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